RDEB (2023) ನಲ್ಲಿ ಆಂಟಿ-ಸ್ಕಾರ್ರಿಂಗ್ ಡ್ರಗ್ಸ್ ಅನ್ನು ಮರುಬಳಕೆ ಮಾಡುವುದು

ಪ್ರಯೋಗಾಲಯದಲ್ಲಿ ಬೆಳೆದ RDEB ಚರ್ಮದ ಕೋಶಗಳನ್ನು ಆರೋಗ್ಯಕರವಾಗಿಸಲು ಎರಡು ಔಷಧಿಗಳು (ಗಿವಿನೋಸ್ಟಾಟ್ ಮತ್ತು ವಾಲ್ಪ್ರೊಯಿಕ್ ಆಮ್ಲ) ಸಹಾಯ ಮಾಡುತ್ತವೆ ಎಂದು ಸಂಶೋಧಕರು ಕಂಡುಕೊಂಡಿದ್ದಾರೆ. ವಾಲ್ಪ್ರೊಯಿಕ್ ಆಮ್ಲವು ಕಣ್ಣುಗಳು, ಕೂದಲು ಮತ್ತು ಚರ್ಮದ ಮೇಲೆ ಪರಿಣಾಮ ಬೀರುವ RDEB ರೋಗಲಕ್ಷಣಗಳನ್ನು ಕಡಿಮೆ ಮಾಡಲು ಸಾಧ್ಯವಾಯಿತು. ವಾಲ್ಪ್ರೊಯಿಕ್ ಆಮ್ಲವನ್ನು ಅನುಮೋದಿಸಲಾಗಿದೆ ಮತ್ತು ಇತರ ಪರಿಸ್ಥಿತಿಗಳಿಗೆ ವ್ಯಾಪಕವಾಗಿ ಬಳಸಲಾಗುತ್ತದೆ. RDEB ಯೊಂದಿಗೆ ವಾಸಿಸುವ ಜನರಲ್ಲಿ ರೋಗಲಕ್ಷಣಗಳ ಆಕ್ರಮಣ ಮತ್ತು ಪ್ರಗತಿಯನ್ನು ನಿಧಾನಗೊಳಿಸಲು ಪುನರುತ್ಪಾದನೆಯನ್ನು ಬೆಂಬಲಿಸಲು ಈ ಕೆಲಸವು ಪುರಾವೆಗಳನ್ನು ಒದಗಿಸುತ್ತದೆ.

ಸಂಶೋಧಕರು 2021 ರಲ್ಲಿ ಚರ್ಮದ ಫೈಬ್ರೋಸಿಸ್ ಕುರಿತು ತಮ್ಮ ಕೆಲಸದ ವಿಮರ್ಶೆಯನ್ನು ಪ್ರಕಟಿಸಿದರು.

ಡಾ ಡೇನಿಯಲ್ ಕ್ಯಾಸ್ಟಿಗ್ಲಿಯಾ ಅವರು ಆಣ್ವಿಕ ತಳಿಶಾಸ್ತ್ರಜ್ಞರು ಮತ್ತು ರೋಮ್‌ನ IDI-IRCCS, Istituto Dermopatico dell'Immacolata ನಲ್ಲಿ ಆಣ್ವಿಕ ಮತ್ತು ಕೋಶ ಜೀವಶಾಸ್ತ್ರದ ಪ್ರಯೋಗಾಲಯದ ನಿರ್ದೇಶಕರಾಗಿದ್ದಾರೆ. ಆಣ್ವಿಕ ಆಧಾರ ಮತ್ತು ಜೀನೋಟೈಪ್-ಫಿನೋಟೈಪ್ ಪರಸ್ಪರ ಸಂಬಂಧಕ್ಕೆ ಸಂಬಂಧಿಸಿದ ನಿರ್ದಿಷ್ಟ ಕೌಶಲ್ಯಗಳನ್ನು ಪಡೆಯುವಲ್ಲಿ ಅವರು EB ಮತ್ತು ಇತರ ಜೀನೋಡರ್ಮಾಟೋಸ್‌ಗಳ ಕ್ಷೇತ್ರದಲ್ಲಿ 20 ವರ್ಷಗಳಿಂದ ಕೆಲಸ ಮಾಡುತ್ತಿದ್ದಾರೆ. ಅವರ ಸಂಶೋಧನಾ ಚಟುವಟಿಕೆಯು ರೋಗ-ಮಾರ್ಪಡಿಸುವ ಚಿಕಿತ್ಸಕ ವಿಧಾನಗಳಿಗೆ ಹೊಸ ಗುರಿಗಳನ್ನು ಬಹಿರಂಗಪಡಿಸಲು EB ತೊಡಕುಗಳ ಸೆಲ್ಯುಲಾರ್ ಮತ್ತು ಆಣ್ವಿಕ ಕಾರ್ಯವಿಧಾನಗಳ ಮೇಲೆ ಕೇಂದ್ರೀಕೃತವಾಗಿದೆ.

"ನಮ್ಮ ಪ್ರಸ್ತಾಪವು ಎರಡು ಎಪಿಜೆನೆಟಿಕ್ ಔಷಧಿಗಳ ಚಿಕಿತ್ಸಕ ಸಾಮರ್ಥ್ಯವನ್ನು ಪರೀಕ್ಷಿಸುವ ಗುರಿಯನ್ನು ಹೊಂದಿದೆ, ಈಗಾಗಲೇ ಇತರ ಫೈಬ್ರೊಟಿಕ್ ಅಸ್ವಸ್ಥತೆಗಳಲ್ಲಿ ವೈದ್ಯಕೀಯ ಮಟ್ಟದಲ್ಲಿ ಬಳಸಲಾಗಿದೆ."

- ಡಾ ಡೇನಿಯಲ್ ಕ್ಯಾಸ್ಟಿಗ್ಲಿಯಾ

ಅನುದಾನ ಶೀರ್ಷಿಕೆ: ಹಿಸ್ಟೋನ್ ಡೀಸೆಟೈಲೇಸ್ ಇನ್ಹಿಬಿಟರ್‌ಗಳ (HDACi) ವಿರೋಧಿ ಫೈಬ್ರೊಟಿಕ್ ಚಿಕಿತ್ಸಕ ಸಾಮರ್ಥ್ಯವು ರಿಸೆಸಿವ್ ಡಿಸ್ಟ್ರೋಫಿಕ್ ಎಪಿಡರ್ಮೊಲಿಸಿಸ್ ಬುಲೋಸಾಗೆ.

ಕಾಲಜನ್ VII ಕೊರತೆಗೆ ಕಾರಣವಾಗುವ ಆನುವಂಶಿಕ ತಪ್ಪುಗಳು ರಿಸೆಸಿವ್ ಡಿಸ್ಟ್ರೋಫಿಕ್ ಎಪಿಡರ್ಮೊಲಿಸಿಸ್ ಬುಲೋಸಾ (RDEB) ನಲ್ಲಿ ರೋಗದ ತೀವ್ರತೆಗೆ ಏಕೈಕ ಕಾರಣವಲ್ಲ ಎಂದು ಅವಲೋಕನಗಳು ಸೂಚಿಸುತ್ತವೆ. 'ಮಾರ್ಡಿಫೈಯರ್ ಜೀನ್‌ಗಳು' ಎಂದು ಕರೆಯಲ್ಪಡುವ ಇತರ ಜೀನ್‌ಗಳು (ಇನ್ನೊಂದು ಜೀನ್‌ನ ಅಭಿವ್ಯಕ್ತಿಯ ಮೇಲೆ ಪ್ರಭಾವ ಬೀರುವ ಅಥವಾ ಬದಲಾಯಿಸುವ ಜೀನ್‌ಗಳು), ಅವುಗಳ ಚಟುವಟಿಕೆಯನ್ನು ಅವಲಂಬಿಸಿ ರೋಗವನ್ನು ಸುಧಾರಿಸಬಹುದು ಅಥವಾ ಉಲ್ಬಣಗೊಳಿಸಬಹುದು. ಈ ಮಾರ್ಪಡಿಸುವ ಜೀನ್‌ಗಳು ಮತ್ತು ಅವುಗಳ ಪರಿಣಾಮಗಳನ್ನು ಚಿಕಿತ್ಸಕವಾಗಿ ಗುರಿಪಡಿಸಬಹುದು (ಚಿಕಿತ್ಸೆಯನ್ನು ಪ್ರಯತ್ನಿಸಲು ಮತ್ತು ಕಂಡುಹಿಡಿಯಲು) ರೋಗಲಕ್ಷಣಗಳನ್ನು ಕಡಿಮೆ ಮಾಡಲು ಮತ್ತು ರೋಗದ ಕೋರ್ಸ್ ಅನ್ನು ಸಂಭಾವ್ಯವಾಗಿ ಬದಲಾಯಿಸಬಹುದು. ಮೂಲ ಆನುವಂಶಿಕ ತಪ್ಪನ್ನು ಗುರಿಯಾಗಿಸುವ ಜೊತೆಗೆ ಇದನ್ನು ಮಾಡಬಹುದು.

ಆನುವಂಶಿಕ ಅಥವಾ "ಎಪಿಜೆನೆಟಿಕ್" ಬದಲಾವಣೆಗಳು ನಮ್ಮ ಡಿಎನ್‌ಎ ಅಥವಾ ಆನುವಂಶಿಕ ಅನುಕ್ರಮವನ್ನು ಬದಲಾಯಿಸದೆ ಜೀನ್‌ಗಳ ಸಕ್ರಿಯಗೊಳಿಸುವಿಕೆಯನ್ನು ಮಾರ್ಪಡಿಸುತ್ತವೆ. ಮಾರ್ಪಡಿಸುವ ಜೀನ್‌ಗಳಲ್ಲಿನ ವ್ಯತ್ಯಾಸಗಳಿಗೆ ಅವರು ಜವಾಬ್ದಾರರಾಗಿರಬಹುದು.

RDEB ಯಲ್ಲಿನ ಪ್ರಮುಖ ಕಾಳಜಿಯೆಂದರೆ ಚರ್ಮ ಮತ್ತು ಲೋಳೆಪೊರೆಯ (ಮೌಖಿಕ ಕುಹರ, ಅನ್ನನಾಳ, ಇತ್ಯಾದಿ) ಉರಿಯೂತ ಮತ್ತು ಪ್ರಗತಿಶೀಲ ಫೈಬ್ರೋಸಿಸ್ ಇರುವಿಕೆ, ಇದು ತೀವ್ರ ಸಮಸ್ಯೆಗಳನ್ನು ಉಂಟುಮಾಡುತ್ತದೆ, ಉದಾಹರಣೆಗೆ ಕೈಗವಸು ವಿರೂಪಗಳು (ಬೆರಳುಗಳ ಸಮ್ಮಿಳನ), ಕಟ್ಟುನಿಟ್ಟುಗಳು (ಅನ್ನನಾಳದ ಕಿರಿದಾಗುವಿಕೆ) ಮತ್ತು ಇಬಿ ಸಂಬಂಧಿತ ಕ್ಯಾನ್ಸರ್. ಇದರೊಂದಿಗೆ ನಿಕಟವಾಗಿ ಸಂಬಂಧಿಸಿರುವ, TGF-β ಎಂಬ ಪ್ರೊಟೀನ್ ಅನೇಕ ಜೀವಕೋಶದ ಪ್ರತಿಕ್ರಿಯೆಗಳನ್ನು ಸಕ್ರಿಯಗೊಳಿಸುತ್ತದೆ, RDEB ಸ್ಕಿನ್ ಫೈಬ್ರೋಸಿಸ್ ಪ್ರಾರಂಭ ಮತ್ತು ಪ್ರಗತಿಗೆ ಕಾರಣವಾದ ಆಣ್ವಿಕ ಸಂಕೇತಗಳನ್ನು ಪ್ರಚೋದಿಸುತ್ತದೆ.

ಚರ್ಮವು ಗಾಯಗೊಂಡಾಗ ಫೈಬ್ರೋಸಿಸ್ ಕಡೆಗೆ ಜೀವಕೋಶಗಳನ್ನು ಉತ್ತೇಜಿಸುವ ಮೂಲಕ ಎಪಿಜೆನೆಟಿಕ್ ಬದಲಾವಣೆಗಳು RDEB ರೋಗದ ತೀವ್ರತೆಯ ಮೇಲೆ ಪ್ರಭಾವ ಬೀರಬಹುದು ಮತ್ತು ಇದು ಚಿಕಿತ್ಸೆಗೆ ಗುರಿಯಾಗಬಹುದು ಎಂದು ಪ್ರಾಯೋಗಿಕ ಸಂಶೋಧನೆಗಳು ಸೂಚಿಸುತ್ತವೆ. ಹಿಸ್ಟೋನ್ ಅಸಿಟೈಲೇಷನ್ (ಡಿಎನ್‌ಎ ಅದರ ಆನುವಂಶಿಕ ರಚನೆಗಿಂತ ಹೇಗೆ ಮಡಚಲ್ಪಟ್ಟಿದೆ ಎಂಬುದರ ಮೇಲೆ ಪ್ರಭಾವ ಬೀರುವ ಅಣುಗಳು) ಎಂಬ ಒಂದು ರೀತಿಯ ಎಪಿಜೆನೆಟಿಕ್ ಬದಲಾವಣೆಯನ್ನು ಗುರಿಯಾಗಿಸುವ ಸಣ್ಣ ಔಷಧಿಗಳು RDEB ಫೈಬ್ರೋಸಿಸ್ ಮತ್ತು TGF-β ನ ಚಟುವಟಿಕೆಯನ್ನು ಕಡಿಮೆ ಮಾಡಬಹುದು ಎಂದು ಈ ಗುಂಪು ಕಂಡುಹಿಡಿದಿದೆ.

ಈ ಪ್ರಸ್ತಾವನೆಯು RDEB ಪ್ರಯೋಗಾಲಯದ ಮಾದರಿಯಲ್ಲಿ ರೋಗಕ್ಕೆ ಸಂಬಂಧಿಸಿದ ತೊಡಕುಗಳನ್ನು ಕಡಿಮೆ ಮಾಡಲು ಮತ್ತು ವಿಳಂಬಗೊಳಿಸುವಲ್ಲಿ ಈಗಾಗಲೇ ಇತರ ಫೈಬ್ರೊಟಿಕ್ ಅಸ್ವಸ್ಥತೆಗಳಲ್ಲಿ ಪ್ರಾಯೋಗಿಕವಾಗಿ ಬಳಸಲಾಗುವ ಎರಡು "ಎಪಿಜೆನೆಟಿಕ್" ಔಷಧಿಗಳ ಚಿಕಿತ್ಸಕ ಅಥವಾ ಚಿಕಿತ್ಸೆಯ ಸಾಮರ್ಥ್ಯವನ್ನು ಪರೀಕ್ಷಿಸುವ ಗುರಿಯನ್ನು ಹೊಂದಿದೆ.

DNA (ಕೆಂಪು ದಾರ) ಹಿಸ್ಟೋನ್‌ಗಳ (ನೀಲಿ ಮಣಿಗಳು) ಸುತ್ತಲೂ ಸುತ್ತುತ್ತದೆ. ಅಸಿಟೈಲೇಷನ್ (ಎಸಿ) ಎಂದು ಕರೆಯಲ್ಪಡುವ ಹಿಸ್ಟೋನ್ ಮಾರ್ಪಾಡು ಡಿಎನ್‌ಎಯನ್ನು ಕಡಿಮೆ ಸಾಂದ್ರೀಕರಿಸಲು ಅನುವು ಮಾಡಿಕೊಡುತ್ತದೆ, ಇದು ಸಾಮಾನ್ಯವಾಗಿ ಜೀನ್ ಸಕ್ರಿಯಗೊಳಿಸುವಿಕೆಯನ್ನು ಬೆಂಬಲಿಸುವ ಸ್ಥಿತಿಯಾಗಿದೆ. ಹಿಸ್ಟೋನ್ ಡೀಸೆಟೈಲೇಸ್‌ಗಳನ್ನು (HDACs) ಪ್ರತಿಬಂಧಿಸುವ ಮೂಲಕ, ಎಪಿಜೆನೆಟಿಕ್ ಔಷಧಿಗಳಾದ ಗಿವಿನೋಸ್ಟಾಟ್ ಮತ್ತು ವಾಲ್ಪ್ರೊಯಿಕ್ ಆಮ್ಲ, ಹಿಸ್ಟೋನ್ ಅಸಿಟೈಲೇಷನ್ ಹೆಚ್ಚಳಕ್ಕೆ ಒಲವು ತೋರುತ್ತವೆ, ಹೀಗಾಗಿ ಜೀನ್ ಅಭಿವ್ಯಕ್ತಿಯನ್ನು ಉತ್ತೇಜಿಸುತ್ತದೆ. ಆಂಟಿ-ಫೈಬ್ರೊಟಿಕ್ ಪರಿಣಾಮಗಳೊಂದಿಗೆ ಮಾರ್ಪಡಿಸುವ ಜೀನ್‌ಗಳು ಸಕ್ರಿಯಗೊಳ್ಳಬಹುದು.

RDEB ಚರ್ಮದಲ್ಲಿ ಫೈಬ್ರೋಸಿಸ್ ಅನ್ನು ಎದುರಿಸಲು ಸಹಾಯ ಮಾಡಲು ಜೀನ್ ಅಭಿವ್ಯಕ್ತಿಯನ್ನು ಮಾಡ್ಯುಲೇಟ್ ಮಾಡಲು ಈ "ಎಪಿಡ್ರಗ್‌ಗಳ" ಸಾಮರ್ಥ್ಯವನ್ನು ಗುಂಪು ತನಿಖೆ ಮಾಡುತ್ತದೆ. ಈ ಸಂಶೋಧನೆಯ ತುಣುಕಿನಲ್ಲಿ ಪರೀಕ್ಷಿಸಲ್ಪಡುವ ಎರಡು ಔಷಧಿಗಳೆಂದರೆ ಗಿವಿನೋಸ್ಟಾಟ್, ಹಿಸ್ಟೋನ್ ಡೀಸಿಟೈಲೇಷನ್ ಇನ್ಹಿಬಿಟರ್ (HDACi) ಇದು ಹಲವಾರು ಪರಿಸ್ಥಿತಿಗಳಿಗೆ ವೈದ್ಯಕೀಯ ಪ್ರಯೋಗಗಳಲ್ಲಿದೆ, ಮತ್ತು ವಾಲ್ಪ್ರೊಯಿಕ್ ಆಮ್ಲ ಎಂದು ಕರೆಯಲ್ಪಡುವ ಅನುಮೋದಿತ ಔಷಧವು ಇತರ ವೈದ್ಯಕೀಯ ಪರಿಸ್ಥಿತಿಗಳಿಗೆ ಪರವಾನಗಿ ಪಡೆದಿದೆ. ಹಿಂದಿನ ಸಂಶೋಧನೆಯಲ್ಲಿ ತೋರಿಸಿರುವ ಆಂಟಿಫೈಬ್ರೊಟಿಕ್ ಪರಿಣಾಮಗಳನ್ನು ಹೊಂದಲು. ಈ ಸಂಶೋಧನೆಯ ಫಲಿತಾಂಶಗಳು RDEB ಫೈಬ್ರೋಸಿಸ್ ಮತ್ತು ಅದಕ್ಕೆ ಸಂಬಂಧಿಸಿದ ಸಮಸ್ಯೆಗಳನ್ನು ಎದುರಿಸಲು ಔಷಧಿಗಳನ್ನು ಮರುಬಳಕೆ ಮಾಡುವ ಅಥವಾ ಮರುಬಳಕೆ ಮಾಡುವ ಹೆಚ್ಚಿನ ಕ್ಲಿನಿಕಲ್ ಪ್ರಯೋಗಗಳಿಗೆ ಆಶಾದಾಯಕವಾಗಿ ಕಾರಣವಾಗಬಹುದು.

ರಿಸೆಸಿವ್ ಡಿಸ್ಟ್ರೋಫಿಕ್ ಎಪಿಡರ್ಮೊಲಿಸಿಸ್ ಬುಲೋಸಾ (RDEB) ರೋಗಿಗಳಲ್ಲಿ ಕಾಲಜನ್ VII ಪ್ರಮಾಣವು ರೋಗದ ತೀವ್ರತೆಗೆ ಏಕೈಕ ಕಾರಣವಲ್ಲ ಎಂದು ಅನೇಕ ಅವಲೋಕನಗಳು ದೃಢೀಕರಿಸುತ್ತವೆ; ಮಾರ್ಪಡಿಸುವ ಜೀನ್‌ಗಳು ಎಂದು ಕರೆಯಲ್ಪಡುವ ಇತರ ಜೀನ್‌ಗಳು, ಅವು ಹೆಚ್ಚು ಅಥವಾ ಕಡಿಮೆ ಸಕ್ರಿಯವಾಗಿವೆಯೇ ಎಂಬುದನ್ನು ಅವಲಂಬಿಸಿ ರೋಗದ ಅಭಿವ್ಯಕ್ತಿಗಳನ್ನು ಸುಧಾರಿಸಬಹುದು ಅಥವಾ ಹದಗೆಡಿಸಬಹುದು. ಆದ್ದರಿಂದ, ಮಾರ್ಪಡಿಸುವ ಜೀನ್‌ಗಳು ಮತ್ತು ಅವುಗಳ ಪರಿಣಾಮಗಳನ್ನು ರೋಗಲಕ್ಷಣಗಳನ್ನು ಕಡಿಮೆ ಮಾಡಲು ಮತ್ತು ರೋಗದ ಕೋರ್ಸ್ ಅನ್ನು ಸುಧಾರಿಸಲು ಚಿಕಿತ್ಸಕವಾಗಿ ಗುರಿಪಡಿಸಬಹುದು.

RDEB ಯಲ್ಲಿನ ಪ್ರಮುಖ ಕಾಳಜಿಯೆಂದರೆ ಚರ್ಮ ಮತ್ತು ಲೋಳೆಪೊರೆಯ (ಮೌಖಿಕ ಕುಹರ, ಅನ್ನನಾಳ, ಇತ್ಯಾದಿ) ಉರಿಯೂತ ಮತ್ತು ಪ್ರಗತಿಶೀಲ ಫೈಬ್ರೋಸಿಸ್ (ಇಂಡರೇಶನ್) ಇದು ತೀವ್ರವಾದ ಕಾಯಿಲೆಯ ಅಭಿವ್ಯಕ್ತಿಗಳನ್ನು ಉಂಟುಮಾಡುತ್ತದೆ, ಉದಾಹರಣೆಗೆ ಕೈಗವಸು ವಿರೂಪಗಳು, ಕಟ್ಟುನಿಟ್ಟುಗಳು ಮತ್ತು ಕ್ಯಾನ್ಸರ್. TGF-β, ಅನೇಕ ಜೀವಕೋಶದ ಪ್ರತಿಕ್ರಿಯೆಗಳನ್ನು ಸಕ್ರಿಯಗೊಳಿಸುವ ಪ್ರೊಟೀನ್, RDEB ಚರ್ಮದ ಫೈಬ್ರೋಸಿಸ್ ಪ್ರಾರಂಭ ಮತ್ತು ಪ್ರಗತಿಗೆ ಕಾರಣವಾದ ಆಣ್ವಿಕ ಸಂಕೇತಗಳನ್ನು ಪ್ರಚೋದಿಸುತ್ತದೆ.

ನಮ್ಮ ಡಿಎನ್‌ಎ ಅನುಕ್ರಮವನ್ನು ಬದಲಾಯಿಸದೆ ಜೀನ್‌ಗಳ ಸಕ್ರಿಯಗೊಳಿಸುವಿಕೆಯನ್ನು ಮಾರ್ಪಡಿಸುವ ಆನುವಂಶಿಕ ಬದಲಾವಣೆಗಳನ್ನು ಎಪಿಜೆನೆಟಿಕ್ ಬದಲಾವಣೆಗಳು ಎಂದು ಕರೆಯಲಾಗುತ್ತದೆ. ಮಾರ್ಪಡಿಸುವ ಜೀನ್‌ಗಳಲ್ಲಿನ ವ್ಯತ್ಯಾಸಗಳಿಗೆ ಮತ್ತು RDEB ವ್ಯಕ್ತಿಗಳಲ್ಲಿ ಕ್ಲಿನಿಕಲ್ ಅಭಿವ್ಯಕ್ತಿಗಳಿಗೆ ಅವರು ಜವಾಬ್ದಾರರಾಗಿರಬಹುದು.

ಪ್ರಮುಖ ಎಪಿಜೆನೆಟಿಕ್ ಬದಲಾವಣೆ, ಹಿಸ್ಟೋನ್ ಅಸಿಟೈಲೇಷನ್ ಅನ್ನು ಗುರಿಪಡಿಸುವ ಸಣ್ಣ ಔಷಧಿಗಳು RDEB ಫೈಬ್ರೊಬ್ಲಾಸ್ಟ್ ಫೈಬ್ರೋಸಿಸ್ ಮತ್ತು TGF-β ಚಟುವಟಿಕೆಯನ್ನು ಕಡಿಮೆ ಮಾಡಬಹುದು ಎಂದು ನಾವು ಕಂಡುಕೊಂಡಿದ್ದೇವೆ.

ನಮ್ಮ ಪ್ರಸ್ತಾಪವು ಎರಡು ಎಪಿಜೆನೆಟಿಕ್ ಔಷಧಿಗಳ ಚಿಕಿತ್ಸಕ ಸಾಮರ್ಥ್ಯವನ್ನು ಪರೀಕ್ಷಿಸುವ ಗುರಿಯನ್ನು ಹೊಂದಿದೆ, ಈಗಾಗಲೇ ಇತರ ಫೈಬ್ರೊಟಿಕ್ ಅಸ್ವಸ್ಥತೆಗಳಲ್ಲಿ ಕ್ಲಿನಿಕಲ್ ಮಟ್ಟದಲ್ಲಿ ಬಳಸಲಾಗುತ್ತದೆ, RDEB ಮಾದರಿಯ ರೋಗದ ಅಭಿವ್ಯಕ್ತಿಗಳನ್ನು ಕಡಿಮೆ ಮಾಡಲು ಮತ್ತು ವಿಳಂಬಗೊಳಿಸಲು. ಅಂಕಿ ನಷ್ಟ ಮತ್ತು ಕಾರ್ನಿಯಲ್ ಸ್ಕಾರ್ರಿಂಗ್‌ನಂತಹ ತೀವ್ರವಾದ ಅಭಿವ್ಯಕ್ತಿಗಳನ್ನು ಕಡಿಮೆ ಮಾಡುವ ಮೂಲಕ ಚರ್ಮದ ಫೈಬ್ರೋಸಿಸ್ ಮತ್ತು ರೋಗದ ಪ್ರಗತಿಯನ್ನು ಎದುರಿಸಲು ಎರಡು ಔಷಧಿಗಳಲ್ಲಿ ಒಂದು ಸಮರ್ಥವಾಗಿದೆ ಎಂದು ನಾವು ಕಂಡುಕೊಂಡಿದ್ದೇವೆ. ಔಷಧ ಆಡಳಿತದ ಆಣ್ವಿಕ ಮತ್ತು ಸೆಲ್ಯುಲಾರ್ ಪರಿಣಾಮಗಳನ್ನು ಅನ್ವೇಷಿಸಲು ಅಧ್ಯಯನಗಳು ನಡೆಯುತ್ತಿವೆ. (2022 ರ ಪ್ರಗತಿ ವರದಿಯಿಂದ).

ರಿಸೆಸಿವ್ ಡಿಸ್ಟ್ರೋಫಿಕ್ ಎಪಿಡರ್ಮಾಲಿಸಿಸ್ ಬುಲೋಸಾ (RDEB) ರೋಗಿಗಳಲ್ಲಿ ಕಾಲಜನ್ VII ಪ್ರಮಾಣವು ರೋಗದ ತೀವ್ರತೆಗೆ ಏಕೈಕ ಕಾರಣವಲ್ಲ ಎಂದು ಅನೇಕ ಅವಲೋಕನಗಳು ದೃಢೀಕರಿಸುತ್ತವೆ; "ಮಾರ್ಡಿಫೈಯರ್ ಜೀನ್‌ಗಳು" ಎಂದು ಕರೆಯಲ್ಪಡುವ ಇತರ ಜೀನ್‌ಗಳು, ಅವು ಹೆಚ್ಚು ಅಥವಾ ಕಡಿಮೆ ಸಕ್ರಿಯವಾಗಿವೆಯೇ ಎಂಬುದನ್ನು ಅವಲಂಬಿಸಿ ರೋಗದ ಅಭಿವ್ಯಕ್ತಿಗಳನ್ನು ಸುಧಾರಿಸಬಹುದು ಅಥವಾ ಹದಗೆಡಿಸಬಹುದು. ಆದ್ದರಿಂದ, ಮಾರ್ಪಡಿಸುವ ಜೀನ್‌ಗಳು ಮತ್ತು ಅವುಗಳ ನಿಯಂತ್ರಣ ಮತ್ತು ಚಟುವಟಿಕೆಯು ರೋಗಲಕ್ಷಣಗಳನ್ನು ಕಡಿಮೆ ಮಾಡಲು ಮತ್ತು ರೋಗದ ಕೋರ್ಸ್ ಅನ್ನು ಸುಧಾರಿಸಲು ಚಿಕಿತ್ಸಕವಾಗಿ ಗುರಿಯಾಗಿಸಬಹುದು. ಉದಾಹರಣೆಗೆ, ಚರ್ಮದ ಸೂಕ್ಷ್ಮ ಪರಿಸರದಲ್ಲಿ ಇರುವ ಎರಡು ಅಣುಗಳಾದ ಡೆಕೊರಿನ್ ಮತ್ತು TGF-β ನ ಜೀನ್ ಅಭಿವ್ಯಕ್ತಿಯಲ್ಲಿನ ಬದಲಾವಣೆಗಳು RDEB ನಲ್ಲಿ ರೋಗದ ತೀವ್ರತೆಯ ವ್ಯತ್ಯಾಸಕ್ಕೆ ಸಂಬಂಧಿಸಿವೆ ಎಂದು ವರದಿಯಾಗಿದೆ ಮತ್ತು RDEB ನಿಂದ ಪ್ರಭಾವಿತವಾಗಿರುವ ಚರ್ಮದಲ್ಲಿ ಡೆಕೊರಿನ್ ಅನ್ನು ತಲುಪಿಸುವುದು ರೋಗದ ಫಿನೋಟೈಪ್ ಅನ್ನು ಸುಧಾರಿಸುತ್ತದೆ ಎಂದು ಎರಡು ಅಧ್ಯಯನಗಳು ತೋರಿಸಿವೆ. TGF-β ಚಟುವಟಿಕೆಯನ್ನು ಎದುರಿಸುವ ಮೂಲಕ, ಅದರ ಹೆಚ್ಚಿನವು ಚರ್ಮದ ಫೈಬ್ರೋಸಿಸ್ ಆಕ್ರಮಣ ಮತ್ತು ಪ್ರಗತಿಗೆ ಕಾರಣವಾದ ಆಣ್ವಿಕ ಸಂಕೇತಗಳನ್ನು ಪ್ರಚೋದಿಸುತ್ತದೆ. ವಾಸ್ತವವಾಗಿ, RDEB ಯಲ್ಲಿನ ಪ್ರಮುಖ ಕಾಳಜಿಯೆಂದರೆ ಚರ್ಮ ಮತ್ತು ಲೋಳೆಪೊರೆಯ (ಮೌಖಿಕ ಕುಹರ, ಅನ್ನನಾಳ) ಉರಿಯೂತ ಮತ್ತು ಪ್ರಗತಿಶೀಲ ಫೈಬ್ರೋಸಿಸ್ (ಇಂಡರೇಶನ್) ಇದು ಮಿಟ್ಟನ್ ವಿರೂಪಗಳು, ಕಟ್ಟುನಿಟ್ಟುಗಳು ಮತ್ತು ಕ್ಯಾನ್ಸರ್‌ನಂತಹ ತೀವ್ರವಾದ ಕಾಯಿಲೆಯ ಅಭಿವ್ಯಕ್ತಿಗಳನ್ನು ಉಂಟುಮಾಡುತ್ತದೆ.

ಡಿಎನ್‌ಎ ಅನುಕ್ರಮವನ್ನು ಬದಲಾಯಿಸದೆ ಜೀನ್‌ಗಳ ಚಟುವಟಿಕೆಯನ್ನು ಮಾರ್ಪಡಿಸುವ ಆನುವಂಶಿಕ ಬದಲಾವಣೆಗಳನ್ನು ಎಪಿಜೆನೆಟಿಕ್ ಬದಲಾವಣೆಗಳು ಎಂದು ಕರೆಯಲಾಗುತ್ತದೆ. ಮಾರ್ಪಡಿಸುವ ಜೀನ್‌ಗಳಲ್ಲಿನ ವ್ಯತ್ಯಾಸಗಳು ಮತ್ತು RDEB ವ್ಯಕ್ತಿಗಳಲ್ಲಿ ಕ್ಲಿನಿಕಲ್ ಅಭಿವ್ಯಕ್ತಿಗಳಿಗೆ ಅವರು ಜವಾಬ್ದಾರರಾಗಿರಬಹುದು. ನಮ್ಮ ಕೆಲಸದ ಫಲಿತಾಂಶಗಳು ಹಿಸ್ಟೋನ್ ಅಸಿಟೈಲೇಷನ್ ಎಂದು ಕರೆಯಲ್ಪಡುವ ಪ್ರಮುಖ ಎಪಿಜೆನೆಟಿಕ್ ಬದಲಾವಣೆಯನ್ನು RDEB ಚರ್ಮದಲ್ಲಿ ಬದಲಾಯಿಸಲಾಗಿದೆ ಎಂದು ತೋರಿಸುತ್ತದೆ. ಇದಲ್ಲದೇ, ಹಿಸ್ಟೋನ್ ಅಸಿಟೈಲೇಷನ್ ಅನ್ನು ಗುರಿಯಾಗಿಸುವ ಎರಡು "ಎಪಿಜೆನೆಟಿಕ್ ಡ್ರಗ್ಸ್" (ಗಿವಿನೋಸ್ಟಾಟ್ ಮತ್ತು ವಾಲ್ಪ್ರೊಯಿಕ್ ಆಮ್ಲ) ಅನ್ನು ನಾವು ಗುರುತಿಸಿದ್ದೇವೆ ಮತ್ತು TGF-β ಚಟುವಟಿಕೆಯ ತಗ್ಗಿಸುವಿಕೆ ಸೇರಿದಂತೆ RDEB ವ್ಯಕ್ತಿಗಳಿಂದ ಕಲ್ಚರ್ಡ್ ಫೈಬ್ರೊಬ್ಲಾಸ್ಟ್‌ಗಳ ಪ್ರೊಫೈಬ್ರೊಟಿಕ್ ನಡವಳಿಕೆಯನ್ನು ಎದುರಿಸಬಹುದು ಎಂದು ನಾವು ಕಂಡುಕೊಂಡಿದ್ದೇವೆ.

RDEB ಮೌಸ್ ಮಾದರಿಯಲ್ಲಿ RDEB ರೋಗದ ಅಭಿವ್ಯಕ್ತಿಗಳನ್ನು ಕಡಿಮೆ ಮಾಡಲು ಮತ್ತು ವಿಳಂಬಗೊಳಿಸುವಲ್ಲಿ ಪೂರ್ವಭಾವಿ ಮಟ್ಟದಲ್ಲಿ ಇತರ ಫೈಬ್ರೊಟಿಕ್ ಅಸ್ವಸ್ಥತೆಗಳಲ್ಲಿ ಈಗಾಗಲೇ ಪರೀಕ್ಷಿಸಲಾದ ಈ ಎರಡು ಔಷಧಿಗಳ ಸಾಮರ್ಥ್ಯವನ್ನು ಪರೀಕ್ಷಿಸುವ ಗುರಿಯನ್ನು ನಮ್ಮ ಪ್ರಸ್ತಾವನೆಯು ಹೊಂದಿತ್ತು. ವಾಲ್ಪ್ರೊಯಿಕ್ ಆಮ್ಲವು ಚರ್ಮದ ಫೈಬ್ರೋಸಿಸ್ ಅನ್ನು ಎದುರಿಸಲು ಮತ್ತು ಅಂಕೆಗಳ ನಷ್ಟ ಮತ್ತು ಕಾರ್ನಿಯಲ್ ಗುರುತುಗಳಂತಹ ರೋಗದ ತೊಡಕುಗಳನ್ನು ಪರಿಣಾಮಕಾರಿಯಾಗಿ ತಗ್ಗಿಸಲು ಸಮರ್ಥವಾಗಿದೆ ಎಂದು ನಾವು ಕಂಡುಕೊಂಡಿದ್ದೇವೆ. ಈ ಔಷಧವು TGF-β- ಅವಲಂಬಿತ ಪರಿಣಾಮಗಳನ್ನು ಪ್ರತಿರೋಧಿಸುವ ಮೂಲಕ ಕಾರ್ಯನಿರ್ವಹಿಸುತ್ತದೆ, (ಅಸಹಜ ಮ್ಯಾಟ್ರಿಕ್ಸ್ ಠೇವಣಿ, ಹೆಚ್ಚಿದ ಜೀವಕೋಶದ ಪ್ರಸರಣ, ಪ್ರೊಫೈಬ್ರೊಟಿಕ್ ಮತ್ತು ಪ್ರೋಟುಮೊರಿಜೆನಿಕ್ ಸಿಗ್ನಲಿಂಗ್ ಮಾರ್ಗಗಳ ಸಕ್ರಿಯಗೊಳಿಸುವಿಕೆ). ವಾಲ್ಪ್ರೊಯಿಕ್ ಆಮ್ಲವನ್ನು ಅನುಮೋದಿಸಲಾಗಿದೆ ಮತ್ತು ಚರ್ಮವಲ್ಲದ ಪರಿಸ್ಥಿತಿಗಳಿಗೆ ಕ್ಲಿನಿಕಲ್ ಅಭ್ಯಾಸದಲ್ಲಿ ವ್ಯಾಪಕವಾಗಿ ಬಳಸಲಾಗುತ್ತದೆ, RDEB ವ್ಯಕ್ತಿಗಳಲ್ಲಿ ಫೈಬ್ರೋಸಿಸ್ನ ಆಕ್ರಮಣ ಮತ್ತು ಪ್ರಗತಿಯನ್ನು ಪ್ರತಿರೋಧಿಸಲು ಇದನ್ನು ಮರುಬಳಕೆ ಮಾಡಬಹುದು. (2023 ರ ಅಂತಿಮ ವರದಿಯಿಂದ.)